Akademik Veri Yönetim Sistemi
Boz Er A. B. (Yürütücü), Swaroop S., Er I., Pinarbas E.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2024 - 2026
Metastatik kolon kanseri görülme sıklığı gün geçtikçe artmakta olup, dünya genelinde dördüncü en yaygın ve üçüncü en ölümcül kanser türü olarak tanımlanmaktadır (Rawla, Sunkara, ve Barsouk 2019). Diğer birçok kanser türünde olduğu gibi metastatik kolon kanserinde de ölüm sebebi çoğunlukla metastazdır. Eğer erken evrede teşhis edilirse ve tümör ameliyatla alınabilir durumda ise, hastaların önemli bir kısmı tedavi edilebilmektedir (Kuipers et al. 2015). Ancak kolon kanseri vakalarının %25’i son evrede metastaz ile teşhis edilirken, %20’si ise kanser başlangıcı ile eş zamanlı metastaz oluşturur. Bu nedenle cerrahi yöntemlerle tümörlü dokunun tamamen çıkarılması ve kontrol altına alınması oldukça zordur (Keum ve Giovannucci 2019; Sanchez-Gundin et al. 2018; Wolf et al. 2018; van der Stok et al. 2017).
Cerrahi müdahale yapılamayan hastalar için temel amaç, tümörün boyutunu küçültmek ve metastazın önüne geçmektir. Bu bağlamda, seçici olmayan geleneksel yöntemlerin yanı sıra, tümörün sahip olduğu mutasyonlara göre EGFR ve BRAF inhibitörleri gibi spesifik hedeflenmiş tedaviler de uygulanmaktadır (Shinji et al. 2022). Bu tedaviler FDA tarafından onaylanmış olmasına rağmen, kolon kanseri hastalarının sağkalımını yaklaşık bir yıl uzatsa da metastazın tamamen önüne geçememiştir. Günümüzde metastazın çoklu mekanizmaları olduğu bilinmektedir ve bu mekanizmalardan biri, metastazın gerçekleşeceği organa ana tümör bölgesinden salınan ekstrasellüler sinyaller yoluyla metastatik nişin oluşmasıdır (Li et al. 2024). Bu sinyaller, metastazın gerçekleşeceği bölgeye selektif olarak ulaşıp o bölgedeki dokularda moleküler düzeyde değişiklikler başlatarak, kanserli hücrelerin tutunabileceği ve tümör oluşumuna devam edebileceği uygun bir ortam sağlar.
Bu açıdan integrinler, hem doğrudan hücre hareketi ve metastazda, hem de ekstrasellüler sinyalizasyonda yer almaları bakımından en ilgi çekici protein gruplarından biridir. Örneğin, integrin α6β4 taşıyan eksozomlar akciğer metastazı ile ilişkilendirilirken, integrin αvβ5 taşıyan eksozomlar karaciğer metastazı ve integrin β3 taşıyan eksozomlar beyin metastazı ile ilişkilendirilmiştir (Chapman et al. 2011). Ancak, özellikle hücre içi ve hücre dışı sinyalizasyonda görev alan RGD bağlayan integrinlerin metastatik kolon kanserindeki rolü hakkında yeterince bilgi bulunmamaktadır. Diğer yandan, yayınlanmış bir başka çalışmamızda integrin β3'ün aşırı ekspresyonunun meme kanserinde kök hücreleşmeye yol açtığını göstermiş bulunmaktayız (Boz Er 2024). Bu önveriye dayanarak, kolon kanseri metastatik niş oluşumunda yer alan olası RGD bağlayan integrinleri tespit etmeyi ve kök hücreleşmeyi araştırmayı amaçladık.
Çalışmamızda kimyasal uyarım kullanarak Balb/c farelerde kolon kanseri oluşturmayı planlıyoruz. 17 haftalık farelerden beyin, akciğer, karaciğer, pankreas ve meme dokularını çıkararak RNA izole edeceğiz. Elde edilen RNA’larda ITGA5, ITGAV, ITGAIIB, ITGB8, ITGB3, ITGA8, ITGB6, ITGB5 RGD bağlayan integrin ekspresyonlarına ve OCT4 (Zhang et al. 2020), SOX2 (Hoffmann et al. 2014), KLF4 (Ghaleb ve Yang 2017), Nanog (Jeter et al. 2015), SALL4 (Oikawa et al. 2013) gibi kök hücre belirteçleri ile ALDH (Toledo-Guzman et al. 2019), Bmi1 (Gong, Zhang, ve Liu 2006; Molofsky et al. 2003), Nestin (Neradil ve Veselska 2015), Musashi 1 (Strojnik et al. 2007), TIM3 (Lake et al. 2021) ve CXCR4 (Miller, Banisadr, ve Bhattacharyya 2008) kök hücre marker ekspresyonlarına real-time PCR ve Western blot yöntemleriyle bakmayı amaçlamaktayız.
Çalışmamızda elde edilecek tüm ekspresyon artışları, potansiyel birer terapötik hedef olma özelliği taşımaktadır ve metastazın hedeflenmesi, önlenmesi için gelecek çalışmalar için gen tedavileri ve hedeflenmiş ilaçlar konusunda kolon kanseri tedavisine yeni bir yol açacaktır. Günümüzde birçok ilaç hedefi oluşturmaya yönelik çalışma preklinik aşamada umut verici sonuçlar almakta, ancak sonraki aşamalarda hayal kırıklığına uğramaktadır. Bunun temel sebeplerinden biri, 2D hücre kültürü modellerinin kompleks 3 boyutlu biyolojik organ yapıları ve fizyolojilerini yeterince taklit edememesidir. Bu bağlamda, çalışmamızda kullanılacak fare modeli bu sorunun üstesinden gelinmesine yardımcı olacak ve klinik ve ilaç geliştirme çalışmalarına yönelik daha doğru sonuçlar elde edilmesini sağlayacaktır. Aynı zamanda, bu çalışmadan elde edilecek veriler hem bağımsız bir yayın niteliği taşıyacak hem de yazılacak daha büyük bütçeli projeler için önemli bir önveri sağlayacaktır.