Akademik Veri Yönetim Sistemi
Kantar C. (Yürütücü), Topçu A., Alpay Karaoğlu Ş., Baltaş N., Arpa M., Öztürk Ç.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2026 - 2028
Helicobacter pylori, mide kanserinin ana etyolojik faktörü olarak kabul edilen (Malfertheiner, Megraud vd., 2012) ve ilk kez 1982 yılında Warren ve Marshall tarafından izole edilmiş gram-negatif bir bakteridir (Warren 1983, Marshall 1994). Dünya nüfusunun yaklaşık yarısının mide mukozasında kolonize olan bu mikroorganizma, ürettiği sitotoksinler yoluyla mide epitelyum hücrelerinin ölmesine neden olmakta ve kronik gastrit, peptik ülser ve mide kanseri gibi ciddi gastrointestinal hastalıkların gelişiminde kritik bir rol oynamaktadır (Suerbaum veMichetti 2002). Helicobacter pylori enfeksiyonunun tedavisi, genellikle amoksisilin, klaritromisin veya metronidazol gibi antibiyotiklerin bir proton pompası inhibitörü ile kombinasyonu halinde kullanıldığı üçlü veya dörtlü tedavi protokollerine dayanmaktadır (Megraud veLehours 2007, O'Connor, Molina-Infante vd., 2013). Ancak, bakterinin giderek artan antibiyotik direnci, bu tedavi yaklaşımlarının etkinliğini ciddi şekilde azaltmakta, iyileşme oranlarını düşürmekte ve yeniden enfeksiyon riskini artırmaktadır. Dahası, birden fazla ilacın uzun süreli kullanım gerekliliği, hasta uyumunu olumsuz etkileyerek tedavinin başarısız olmasına ve maliyetlerin yükselmesine neden olmaktadır. Bu bağlamda, hem Helicobacter pylori’ye karşı doğrudan antibakteriyel etki gösterebilen hem de bakterinin mide ortamında hayatta kalmasını sağlayan üreaz enzimini inhibe edebilen tek bileşenli farmakolojik ajanların geliştirilmesi, enfeksiyonun tedavisinde yeni ve etkili bir strateji olarak öne çıkmaktadır (Kamoda, Anzai vd., 2006, Ohishi, Masuda vd., 2018). Bu yaklaşım, mevcut tedavi protokollerine kıyasla hem antibiyotik direncinin etkilerini azaltma hem de hasta uyumunu artırarak klinik başarıyı yükseltme potansiyeline sahiptir. Dolayısıyla, Helicobacter pylori enfeksiyonlarının tedavisinde daha etkili, hedefe yönelik ve hasta dostu farmakoterapötik çözümler geliştirmek, modern tıp açısından öncelikli bir gereklilik olarak değerlendirilmektedir. Böylece, tedavi maliyetleri düşürülürken iyileşme oranlarının artırılması mümkün hale gelebilir. Bu doğrultuda, ekip olarak yürüttüğümüz çalışmalar kapsamında, hem Helicobacter pylori’ye karşı doğrudan antibakteriyel etki gösterebilen hem de bakterinin mide ortamında hayatta kalmasını sağlayan üreaz enzimini inhibe edebilen yeni bileşiklerin geliştirilmesine odaklanılmıştır. Araştırmalarımız sonucunda, aromatik gruplar içeren eugenol-Schiff bazlarının yüksek anti-Helicobacter pylori aktivitesine sahip olduğu, buna karşılık heterosiklik gruplar içeren guaiacol azo bileşiklerinin belirgin üreaz enzim inhibisyon etkisi gösterdiği tespit edilmiştir (Kantar, Baltas vd., 2018, Kantar, Baltaş vd., 2021, Kantar, Baltaş vd., 2024).
İki farklı biyolojik etki gösteren kimyasal grubun aynı yapı içinde birleştirilerek sinerjik etkiyle birlikte tek başlarına olduklarından daha güçlü özelliklere sahip olabilen bileşikler hibrit moleküller olarak tanımlanır (Morais 2024). Hibrit moleküller, farklı biyolojik hedeflere aynı anda etki edebilme yetenekleri sayesinde ilaç tasarımında geniş bir kullanım alanına sahip olup, yüksek etkinlik ve sinerjik etki avantajlarıyla dikkat çekmektedir. Bu bağlamda, bahsedilen iki fonksiyonel grubu birlikte bulunduracak şekilde tasarlanmış, hibrit moleküller, sinerjik etkiyle hem yüksek anti-Helicobacter pylori hem de etkin üreaz enzim inhibisyonu özelliğine sahip olabilirler.
Bu hipotez doğrultusunda, projemizde heterosiklik gruplar içeren guaiacol azo bileşiklerini bulunduran yeni eugenol Schiff bazları hibrit moleküller olarak tasarlanıp, anti-Helicobacter pylori, üreaz inhibisyon etkilerinin ve canlı hayvan modelinde biyokimyasal, histopatolojik ve immünohistokimyasal etkilerinin belirlenmesi planlanmıştır.
Projemiz, Helicobacter pylori enfeksiyonunun tedavisi için mevcut olan yaklaşımlara alternatif olarak, daha etkili ve yönetimi daha kolay olan tekli ilaç tedavilerinin geliştirilmesine olanak tanıyabilir ve tasarlanan bileşiklerin potansiyeli bu enfeksiyonla mücadelede yeni ve daha etkili tedavi seçenekleri sunabilir. Bu tür bileşiklerin anti-Helicobacter pylori, üreaz enzim inhibitörü ve canlı hayvan modelinde biyokimyasal, histopatolojik ve immünohistokimyasal etkinliklerinin belirlenmesi, enfeksiyonun tedavisinde yeni tekli ilaçların keşfedilmesine yardımcı olabilir. Projemizde öncelikle heterosiklik gruplar içeren guaiacol azo bileşiklerini bulunduran yeni eugenol Schiff bazları hibrit bileşikler olarak sentezlenip karakterize edilecektir. Daha sonra elde edilen bileşiklerin; antioksidan kapasiteleri CUPRAC, DPPH ve ABTS yöntemleri, üreaz enzim inhibisyon etkisi Weatherburn metodu, anti-Helicobacter pylori etkisi ise standart agar kuyucuk yöntemi, sağlıklı hücreler üzerine sitotoksite seviyeleri MTT yöntemi ve deneysel olarak oluşturulmuş Helicobacter pylori mide ülseri modelindeki biyokimyasal, histopatolojik ve immünohistokimyasal etkileri, hayvanlardan alınan mide dokularının homojenizasyonu, makroskopik ve mikroskopik incelemeler ve ELISA kitleri kullanılarak belirlenecektir. Son olarak yapı-aktivite karşılaştırması yapılarak arzu edilen özeliklere daha yüksek seviyede sahip yapılar tespit edilecektir. Hizmet alımı şeklinde yapılacak sitotoksite analizleri haricindeki tüm çalışmalar Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi ilgili araştırma laboratuvarlarında yapılacaktır.