Kronik Hepatit B Hastalarında IL28B Gen Polimorfizmi ile Antiviral Tedavi Yanıtı Arasındaki İlişki
Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Türkiye
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Çiğdem Ataman Hatipoğlu
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Özet:
İnterferon-λ, dokuzuncu kromozom üzerinde farklı bir gen bölgesinde kodlanan IFN-α ile aynı sinyal yolağını indükleyerek antiviral aktivite göstermektedir. İnterlökin 28B yani IFN λ3, JAK/STAT yolağı ile "interferon-stimulated gene" (ISG)'yi up-regüle eden bir kaskatı tetikleyerek antiviral etki sağlamaktadır. Yapılan çalışmalarda kronik hepatit C hastalarında IL28B tek nükleotid gen polimorfizmi ile tedavi yanıtı arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır. Kronik hepatit B hastalarında ise peg-IFN tedavisi ile IL28B tek nükleotid polimorfizmi arasındaki ilişki hakkında çelişkili sonuçlar bildirilmiştir, ancak oral antiviral tedavi yanıtı ile ilgili çalışmalar çok sınırlıdır. Bu çalışmanın amacı, kronik hepatit B nedeniyle oral antiviral tedavi alan hastalarda IL28B rs8099917 tek nükleotid polimorfizmini araştırmak ve bu hastalarda antiviral tedavi yanıtı ile IL28B gen polimorfizmi arasında ilişki olup olmadığını araştırmaktır. Bununla beraber tedavi yanıtını etkileyebilecek diğer faktörlerin de araştırılması hedeflenmiştir. Araştırmaya, en az bir yıldır oral antiviral tedavi kullanan, 18 yaş ve üzerindeki 100 hasta dahil edilmiştir. Hastaların demografik verileri ve laboratuvar bulguları kaydedilmiştir. Hastalardan EDTA'lı tüplere kan ayrılmış ve PZR ile DNA izolasyonu yapılıp IL28B rs8099917 tek nükleotid polimorfizmi araştırılmıştır. Tedavi altında görülen serolojik ve biyokimyasal yanıtlar ile tedavinin birinci yılında sağlanan virolojik yanıt araştırılmıştır. Çalışmanın istatistiksel analizi SPSS versiyon 15.0 programıyla yapılmıştır. P değerinin 0,05'in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar şeklinde değerlendirilmiştir. Hastaların biri genotipleme yapılamadığı için çalışmadan çıkarılmış, çalışmaya 99 hasta dahil edilmiştir. Herhangi bir nedenle antiviral tedavisinde değişiklik yapılan hastalarda, ilk başlanan antiviral tedavinin verileri çalışmaya alınmıştır. Çalışmaya alınan hastalarda IL 28B rs8099917 genotiplerinin oranları, %63,6 TT, %34,3 GT, %2 ise GG olarak saptanmıştır. Genotipler ve aleller arasında; HBeAg pozitifliği, karaciğer histopatolojisi, ALT ve HBV DNA değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05). IL 28B rs8099917 genotipleri ve alelleri ile virolojik yanıt, HBeAg kaybı, HBeAg serokonversiyonu ve biyokimyasal yanıt arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (p>0,05). Tedavi başlangıcında 40 yaşın altında olan hastalarda, HBeAg pozitif olan hastalarda, ALT değeri 40 IU/mL değerlerinin üzerinde olan hastalarda, HBV DNA değeri 2x106 IU/mL'nin üzerinde olan hastalarda ve tedavinin 24. haftasında HBV DNA değeri PZR ile saptanabilir sınırın üzerinde bulunan hastalarda; tedavinin birinci yılındaki virolojik yanıtın istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha düşük olduğu tespit edilmiştir. Lojistik regresyon analizinde HBeAg'nin pozitif olması ve HBV DNA değerinin 2x106 IU/mL'nin üzerinde olması, tedavinin birinci yılında virolojik yanıt sağlanamama için birer risk faktörü olarak değerlendirilmiştir. Serolojik yanıtla yaş, cinsiyet, karaciğer histopatolojisi, kullanılan antiviral tedavi, HBV DNA ve ALT değerleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. HAI skoru 6 ve üzerinde olan hastalarda istatistiksel açıdan anlamlı olarak biyokimyasal yanıtın daha yüksek olduğu saptanmış ancak lojistik regresyon analizinde bu ilişki anlamlı olarak değerlendirilmemiştir (p>0,05). IL28B yani IFN-λ3'ün, HCV üzerinde HBV'den daha etkili olduğu bilinmektedir. IFN-λ, kronik hepatit hastalarında ISG ekspresyonunu indükleyerek antiviral etki sağlamaktadır. HCV'de bununla beraber IFN-λ'nın adaptif immün yanıt gibi alternatif bir antiviral yolağı da aktive edebileceği düşünülmektedir. Önceki çalışmalarda kronik hepatit C hastalarında, IL28B tek nükleotid polimorfizmi ile tedavi yanıtı arasında saptanmış olan ilişkinin, çalışmamızdaki kronik hepatit B hastalarında saptanamamış olmasının nedeninin, IFN-λ'nın kronik hepatit C hastalarında, ISG dışında alternatif bir yolağı da aktive edebilmesi olduğu düşünülmüştür. Literatürde, kronik hepatit B hastalarında oral antiviral tedavi yanıtı ile IL28B gen polimorfizmi arasındaki ilişkiyi inceleyen çok az sayıda çalışma mevcuttur. Daha fazla hasta sayısı olan ve IL28B yakınındaki farklı tek nükleotid polimorfizmlerinin de araştırıldığı çalışmalara ihtiyaç olduğunu ve yapılacak bu çalışmalar sayesinde kronik hepatit B hastalarında tedavi yanıtını öngörebilecek bir belirtecin bulunmasının sağlanabileceğini düşünmekteyiz.